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Un piccolo verme svela i segreti dell’invecchiamento

Patrick Bardelli
Zurigo, il 12.05.2022
Collaborazione: Claudio Viecelli
Immagini: Thomas Kunz
Traduzione: Martina Russo

Il Caenorhabditis elegans è un nematoda, ovvero un piccolo verme per il 60% geneticamente simile all’uomo, che subisce un processo di invecchiamento molto affine al nostro. Il tutto in sole tre settimane. Questo lo rende particolarmente interessante per la ricerca.

Tutti noi invecchiamo e, a ogni anno che accumuliamo, aumenta il rischio di ammalarci di una delle patologie legate alla vecchiaia come i tumori, il diabete o l’Alzheimer. È possibile rallentare o addirittura bloccare questo processo? Un gruppo di ricercatori del Politecnico di Zurigo, guidato dal biologo molecolare Prof. Dr. Collin Ewald, sta cercando una risposta a questa domanda. Un ruolo centrale lo svolge un piccolo verme chiamato Caenorhabditis elegans.

Collin Ewald nel suo laboratorio a Schwerzenbach, ZH.
Collin Ewald nel suo laboratorio a Schwerzenbach, ZH.

Sulle tracce del processo di invecchiamento

Le rughe del viso si fanno più profonde, le ossa più fragili: in una parola, invecchiamo. Ma perché succede questo? È possibile ritardare in modo attivo l’invecchiamento biologico? E se sì, come?

L’obiettivo di un organismo vivente è principalmente quello di riprodursi. In pratica questo significa uno sviluppo il più veloce possibile con la massima percentuale di riproduzione possibile. All’evoluzione non interessa praticamente nulla di quello che succede dopo all’organismo. Poiché dal punto di vista evolutivo non c’è più alcuna ragione per conservarlo, l’organismo inizia a decadere lentamente secondo un principio di casualità. La matematica usa il termine “stocastico” per descrivere questo processo.

Collin Ewald, puoi spiegarci un po’ meglio?
Collin: Quando un organismo cresce e si riproduce velocemente, vengono avvantaggiati alcuni geni che favoriscono la crescita. Nella fase di sviluppo questa è una cosa positiva. È invece negativa quando il processo di sviluppo è terminato. Infatti, gli stessi geni che sono utili a una crescita rapida dopo la riproduzione possono avere effetti negativi. A questo punto il sistema collassa quasi su se stesso. Tuttavia non segue un modello chiaro, ma del tutto casuale. Si parla allora di stocastica, ovvero di matematica della casualità. Si tratta di calcolare le probabilità. Forse ti ricordi, dalle lezioni di matematica, che spesso si parla di probabilità in relazione al gioco dei dadi o all’estrazione dei numeri del lotto.

Una volta che la mia discendenza è assicurata, il mio compito biologico è concluso e posso andarmene? E il fatto che viva più o meno a lungo di altre persone è pura casualità?
In linea di principio, sì. Ma naturalmente il processo di invecchiamento nel suo insieme è molto più complesso. Ad esempio, quando una cellula si divide, la cellula madre include tutti i difetti, ad esempio le proteine o il DNA danneggiati, mentre la nuova cellula figlia nasce, per così dire, sana e senza danni molecolari. Con il tempo questi danni si accumulano nelle cellule madri fino a quando il sistema non funziona più.

E che cosa succede se la cellula non si divide?
In questo caso la cellula usa tutte le sue energie per riparare i danni esistenti invece che per riprodursi.

Quindi, o c’è la crescita e quindi la riproduzione e il relativo processo di invecchiamento, oppure la cella non si divide e quindi vive più a lungo?
Crescere e ripararsi nello stesso tempo non si può. È una questione di risorse: se ce ne sono a sufficienza la cellula si divide, altrimenti si ripara.

Sembra quasi un incitamento al digiuno.
Ottima osservazione. Prendiamo il Giappone, ad esempio, che vanta alcune delle persone più longeve al mondo. Perché? In Giappone sono molte le persone che praticano lo «Hara Hachi Bu», una pratica che prevede di riempire, a ogni pasto, soltanto l’80% dello stomaco. In questo modo non rischiano di mangiare troppo. Questa abitudine potrebbe essere alla base del fenomeno. Ma ce ne sono anche altre, come l’abitudine al movimento o la genetica. A questo proposito è interessante il fatto che i geni influiscono per il 20% sul processo di invecchiamento. La restante parte dipende dai fattori ambientali. Con i nostri comportamenti possiamo influire molto su questi processi.

Con il microscopio possiamo osservare...
Con il microscopio possiamo osservare...
... alcuni nematodi.
... alcuni nematodi.

Restiamo sulla genetica: i nematodi sono per il 60% geneticamente identici all’uomo. Immagino che è per questo che sono così rilevanti per la tua ricerca?
Sì, ma non solo. I nematodi Caenorhabditis elegans sono soggetti a un processo di invecchiamento molto simile al nostro, che dura però solo tre settimane. Inoltre tutti i vermi sono geneticamente identici. Sono praticamente gemelli. Da un lato questo vuol dire che in pochissimo tempo possiamo raccogliere molti dati su questo processo. Dall’altro lato riusciamo a capire piuttosto velocemente come influiscono determinati interventi sul processo di invecchiamento di questi vermi. Se facessimo le stesse ricerche sui ratti, ci servirebbe molto più tempo. Il processo di invecchiamento nei topi dura infatti circa tre anni.

Di che tipi di interventi si tratta?
Ad esempio il digiuno, che hai appena citato. I vermi vivono più a lungo se si riduce l’alimentazione? Quali geni hanno un ruolo in questo contesto e che cosa succede se «disattiviamo» questi geni? Il verme vive davvero più a lungo? In questo modo è facile per noi trasferire queste conoscenze agli uomini.

Ma il verme vive davvero più a lungo?
Si è riusciti, ad esempio, a raddoppiare la durata della vita di alcuni nematodi da tre a sei settimane.

Allora, facciamo i calcoli: raddoppio la mia aspettativa di vita media e calcolo il 60%, quindi in Svizzera si potrebbe arrivare a circa 97 anni invece degli attuali 81 per gli uomini. Nel caso delle donne, l’aspettativa di vita passerebbe dagli attuali circa 85 anni a circa 102 anni. Dico bene?
(Ride) Purtroppo non è così semplice. Non basta fare questi calcoli per le persone, proprio perché soltanto il 20% del processo di invecchiamento è riconducibile alla nostra genetica.

Una scansione ogni ora

Quando era ancora un dottorando, Collin Ewald sedeva per ore in laboratorio a osservare i nematodi al microscopio. Migliaia di nematodi. Per tre settimane o anche sei, a seconda di quanto durava la loro vita. Per otto ore al giorno. E annotava a mano qualsiasi variazione mostrata dai vermi in seguito a un intervento. È così, ad esempio, che in persone ultracentenarie sono stati identificati i geni associati alla longevità. Questi stessi geni venivano attivati o disattivati nei nematodi per capire se in questo modo la loro vita si allungava o si accorciava.

Questo, però, avveniva in passato. Oggi i nematodi si osservano allo scanner. Una volta ogni ora, per 24 ore al giorno, sette giorni su sette. Per farlo si usano comuni scanner che vengono modificati: ogni scanner ha 16 vassoi e su ognuno di questi si trovano tra i 70 e i 100 vermi. Si usano dieci scanner in tutto, quindi ogni ora vengono scansionati al massimo 16 000 vermi. In un tempo brevissimo è disponibile una valanga di dati.

L’idea di usare lo scanner è stata di Nicholas Stroustrup, biologo presso l’Università di Harvard a Boston. Per dieci anni ha lavorato sugli scanner tradizionali fino a ottenere il sistema giusto. Anche Collin Ewald ha trascorso un po’ di tempo presso la stessa rinomata università americana. Con l’autorizzazione di Stroustrup ha costruito lo stesso sistema qui in Svizzera. C’è voluto però un altro anno e mezzo perché tutto funzionasse correttamente.

Il know-how di Harvard a Schwerzenbach: lo scanner nel laboratorio del Politecnico.
Il know-how di Harvard a Schwerzenbach: lo scanner nel laboratorio del Politecnico.

Collin, sono 17 anni che fai ricerca sui nematodi. Questa ricerca, però, è partita molto tempo fa.
Le sue origini risalgono agli anni ‘60. Il 1993 è stato fondamentale. Fu l’anno in cui la biologa molecolare Cynthia Kenyon riuscì a provare che una singola mutazione genetica poteva raddoppiare la vita di un nematoda sano e fertile. Una scoperta che mi colpì moltissimo. Il processo di invecchiamento è così complesso e soggetto a tanti influssi. Com’era possibile che fosse bastato modificare un singolo elemento costitutivo del DNA per raddoppiare la durata della vita?

A che punto siamo oggi? Quando arriverà la pillola che mi farà vivere sano fino a 120 anni?
Negli ultimi dieci anni abbiamo fatto passi da gigante nella ricerca di base. Molti meccanismi del processo di invecchiamento sono noti ed è stato possibile identificare sostanze attive in grado di prolungare la vita sia dei nematodi sia dei ratti. Quello che deve seguire ora sono gli studi clinici sull’uomo. Il problema è che la vecchiaia, anche se riguarda tutti noi, non è (ancora) considerata una malattia. Come possiamo eseguire degli studi clinici per qualcosa che non esiste in questo senso?

E se la vecchiaia venisse definita una malattia?
In tal caso si potrebbero avere i primi studi clinici sulle persone. Noi crediamo che tra cinque/dieci anni ci si arriverà. Ma, come già detto, esistono già oggi alcuni principi attivi che si ritiene siano in grado di prolungare la vita. La metformina, ad esempio, è uno di questi. Si usa principalmente per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Le ricerche hanno dimostrato che le persone diabetiche che assumono questa sostanza hanno aspettative di vita più lunghe rispetto ai soggetti non diabetici che, logicamente, non assumono questo farmaco. Si è anche visto che le persone che assumono metformina si ammalano meno frequentemente di cancro o di Alzheimer. Il prossimo passo sarebbe quello di testare questa sostanza anche su soggetti sani.

Conservati vivi in azoto a -170 °C: è qui che vengono tenuti i nematodi. Alcuni esemplari sono congelati sin dagli anni ‘60.
Conservati vivi in azoto a -170 °C: è qui che vengono tenuti i nematodi. Alcuni esemplari sono congelati sin dagli anni ‘60.

Parliamo ora del rapporto tra genetica e fattori ambientali. Hai detto che circa il 20% del processo di invecchiamento è influenzato dalla genetica. In realtà credevo molto di più. Ma anche il mio stile di vita influisce moltissimo sull’età che posso raggiungere.
Noi diamo per scontato che piccole dosi di stress facciano bene al nostro corpo. È su questo che si basa la regola empirica secondo cui “un bicchiere di vino al giorno ti allunga la vita”. L’alcol del vino è un fattore di stress a cui il tuo corpo si adatta e quindi ha un effetto positivo. Se però la quantità è eccessiva, succede il contrario. E questo influisce sulla tua epigenetica, che è una sorta di anello di congiunzione tra i fattori ambientali e i tuoi geni. Alimentazione, attività fisica, inquinamento ambientale ecc. giocano quindi un ruolo importante.

Prima non prestavo molta attenzione al mio corpo. Ad esempio, sono stato un fumatore per molti anni. Dopo i 40 ho appeso le sigarette al chiodo e ho iniziato a praticare sport. Oggi ho uno stile di vita attivo, mi alimento in modo sano e consumo alcol con moderazione. Che cosa significa questo a livello di epigenetica?
Che probabilmente nei tuoi anni da fumatore sei invecchiato più velocemente. Probabilmente quando avevi 45 anni eri più vecchio di qualche anno a livello biologico. Magari avevi già più di 50 anni. Ma con le tue scelte è probabile che tu abbia già recuperato una parte di quegli anni. È comunque una cosa che si può anche analizzare. Ci sono aziende specializzate nella determinazione dell’età biologica.

Tu sei un biologo molecolare. Ti occupi anche delle possibili ricadute della tua ricerca a livello sociale?
È proprio il motivo per cui faccio questo tipo di ricerche. Siamo sempre più vecchi e man mano che aumenta l’età crescono anche le malattie associate, come il cancro o l’Alzheimer. Da un lato questo rappresenta un fardello economico enorme per le giovani generazioni. Soprattutto l’ultimo anno di vita di ogni persona è estremamente costoso. D’altro canto, però, doppiamo ripensare in generale il modo in cui consideriamo la vecchiaia. Mia madre, ad esempio, una volta in pensione ha iniziato a studiare psicologia, mentre mio padre è entrato in politica. In passato l’aspettativa di vita media in Svizzera era di 66 anni e si andava in pensione a 65 anni. Oggi dopo la pensione abbiamo ancora 15-20 anni di vita da vivere. Per mantenere uno stile di vita attivo anche nella vecchiaia, però, devi essere quanto più in salute possibile.

Quindi la tua ricerca non punta soprattutto ad aumentare il più possibile gli anni di vita, ma ad aumentare la salute?
Esatto: si tratta principalmente di qualità, non di quantità della vita. L’obiettivo è invecchiare restando il più possibile sani.

Si pongono, però, anche questioni di carattere etico. È giusto intervenire in un processo naturale?
Perché no? Vogliamo invecchiare in salute, non allungare artificialmente la vita. Vogliamo una buona qualità della vita in vecchiaia. Ecco perché facciamo ricerca.

Uno sguardo al futuro

Quello che oggi può sembrare fantascienza, secondo Collin Ewald, tra pochi anni sarà realtà: tutta una serie di integratori con principi attivi che ci mantengono sani. Ai blocchi di partenza ci sono già alcune start-up che si sono assicurate i brevetti di queste sostanze. C’è aria di “big business”. Tra cinque/dieci anni dovrebbero già essere disponibili anche i primi risultati degli studi clinici e quindi dovrebbero arrivare sul mercato i primi farmaci. Da integratore a farmaco. Qui però i giochi non saranno in mano alle piccole start-up, ma saranno le Big Pharma a dettare il passo. Se la vecchiaia diventa una malattia, il business sarà davvero enorme.

Ecco cosa ci aspetta nel prossimo futuro. E poi? Il passo successivo è il pulsante di reset: far tornare indietro l’età. Questo «reversal of aging» funziona già oggi in alcune cellule. Anche in questo ambito l’Università di Harvard University è in prima linea. E davanti a tutti c'è David A. Sinclair. Di recente il biologo ha pubblicato un interessante libero sull’argomento. Con il titolo «Longevità» il professore pubblicizza la rivoluzionaria medicina del domani. O meglio, per essere più precisi, del dopodomani al più presto, perché se la riprogrammazione è possibile come sostiene Collin Ewald, la tecnologia è ancora agli albori.

A parte quello che la scienza ci potrà regalare in futuro, già oggi è chiaro che troppo spesso non prestiamo la dovuta attenzione al nostro corpo. Un’alimentazione sana, più movimento, meno stress e un ambiente intatto possono allungare già oggi la nostra vita. Queste sono informazioni che dobbiamo, tra le altre cose, anche al Caenorhabditis elegans.

Un nematoda allo scanner.
Un nematoda allo scanner.

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