Les nématodes au cœur de la recherche sur le vieillissement
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Les nématodes au cœur de la recherche sur le vieillissement

Patrick Bardelli
Zurich, le 12.05.2022
Collaboration: Claudio Viecelli
Photos: Thomas Kunz
Traduction: Sophie Boissonneau

Le nématode ou vers rond, Caenorhabditis elegans en latin, est génétiquement identique à l’humain à 60 % et subit un processus de vieillissement similaire au nôtre. Et cela en trois semaines seulement, ce qui le rend particulièrement intéressant pour la recherche.

Nous vieillissons tous et devenons au fil du temps de plus en plus à risque de développer des maladies liées à l’âge comme le cancer, le diabète ou la maladie d’Alzheimer. Serait-il possible de ralentir, voire d’arrêter, ce processus ? C’est justement la question que se pose un groupe de chercheuses et chercheurs de l’EPFZ, dont le biologiste moléculaire Prof. Dr Collin Ewald. Le nématode Caenorhabditis elegans joue un rôle central dans ce processus.

Collin Ewald dans son laboratoire à Schwerzenbach ZH.
Collin Ewald dans son laboratoire à Schwerzenbach ZH.

Sur les traces du vieillissement

Les rides du visages se creusent, les os se font plus fragiles... Bref, nous vieillissons. Mais pourquoi, en fait ? Pouvons-nous activement retarder notre vieillissement biologique ? Et si oui, comment ?

L’objectif premier de tout organisme est de se reproduire. Cela signifie qu’il recherche un développement aussi rapide que possible avec un taux de reproduction aussi élevé que possible. Ce qui se passe ensuite avec l'organisme n'a en principe aucune importance pour l'évolution. Il commence alors à se désintégrer lentement selon une sorte de principe aléatoire, car, du point de vue de l’évolution, il n'y a aucune raison de le maintenir. Utilisé en mathématiques, le terme stochastique décrit ce processus.

Collin Ewald, peux-tu expliquer cela plus en détail ?
Collin : lorsqu'un organisme croît et se reproduit rapidement, les gènes favorisant la croissance sont avantagés. Pendant la phase de développement, c’est une bonne chose, mais dès qu’elle prend fin, cela c’est une mauvaise chose. En effet, les gènes bénéfiques pour une croissance rapide peuvent avoir des effets négatifs après la reproduction. Le système s'effondre alors pour ainsi dire lentement. Toutefois, cela ne se produit pas selon un modèle clair, mais de manière aléatoire. On parle alors de stochastique ou de mathématiques du hasard. Il s'agit de calculer des probabilités. Tu en as peut-être déjà entendu parler en cours de maths, on associe beaucoup ce principe aux jeux de dés ou au tirage du loto.

Alors, si je me suis reproduit, ma mission biologique est accomplie et je peux partir ? Et selon les cas, je vis un peu plus longtemps que les autres, ou pas du tout ?
En principe, oui. Le processus de vieillissement dans son ensemble est bien sûr déjà plus complexe. Par exemple, lorsqu'une cellule se divise, la cellule mère conserve tous les défauts tels que les protéines ou l'ADN endommagés, tandis que la nouvelle cellule fille entre dans la vie, pour ainsi dire, en bonne santé et sans dommages moléculaires. Ces dommages dans les cellules mères s'accumulent avec le temps, jusqu'à ce que le système finisse par lâcher.

Et si la cellule ne se divise pas, que se passe-t-il ?
Elle investit alors son énergie dans la réparation des dommages existants plutôt que dans la reproduction.

Donc, soit la cellule croît, c'est-à-dire se reproduit et s’ensuit le processus de vieillissement, soit la cellule ne se divise pas et vit plus longtemps ?
Croissance et réparation simultanées ne sont pas possibles. C'est une question de ressources. S'il y en a suffisamment, la cellule se divise, sinon elle se répare.

C'est presque un plaidoyer pour le jeûne.
Effectivement. Prenons l'exemple du Japon, pays qui compte les personnes parmi les plus âgées du monde. Comment ? De nombreux Japonais pratiquent ce que l'on appelle le hara hachi bu, c’est-à-dire qu’ils ne remplissent leur estomac qu’à 80 % lors d’un repas. Ils ne mangent donc jamais trop, ce qui pourrait être l'une des explications à ce phénomène. Il existe d’autres facteurs, comme l'activité physique ou la génétique. D’ailleurs, on estime à 20 % l’influence des gènes dans le processus de vieillissement ; le reste étant dû à l'influence de l'environnement. Notre comportement a donc un rôle prépondérant.

Des nématodes vus...
Des nématodes vus...
... à travers la lentille d’un microscope.
... à travers la lentille d’un microscope.

Continuons avec la génétique. Les nématodes sont génétiquement identiques à nous, les humains, à environ 60 %. J'imagine que c'est ce qui les rend si pertinents pour tes recherches ?
Oui, mais ce n’est pas tout : les nématodes, Caenorhabditis elegans, subissent un processus de vieillissement très similaire au nôtre. Et cela en trois semaines environ. En outre, tous les vers sont génétiquement identiques, ils sont jumeaux. Ils nous permettent donc, d'une part, de collecter un grand nombre de données sur ce processus en très peu de temps. Et d'autre part, de constater assez rapidement l’effet de certaines interventions sur le processus de vieillissement des nématodes. Si nous étudiions cela sur des souris, tout prendrait beaucoup plus de temps. En effet, chez la souris, le processus de vieillissement dure environ trois ans.

De quelle type d’intervention parles-tu ?
Le jeûne que tu as évoqué, par exemple. Les vers vivent-ils plus longtemps lorsque nous réduisons la quantité de nourriture ? Quels sont les gènes qui jouent un rôle dans ce contexte et que se passe-t-il si nous les « désactivons » ? Le ver vit-il alors vraiment plus longtemps ? Nos conclusions s'appliquent ensuite assez facilement à l’humain.

Alors, le ver vit-il vraiment plus longtemps ?
On a réussi à doubler la durée de vie de certains nématodes de trois à six semaines.

D'accord, faisons un rapide calcul, je double mon espérance de vie moyenne et j'en retire 60 %, ce qui me permettrait, en tant qu'homme en Suisse, de vivre environ 97 ans au lieu de 81 actuellement. Pour une femme, l'espérance de vie passerait d'environ 85 ans actuellement à environ 102 ans. C’est bien ça ?
(Rire) Ca n’est pas si simple que ça. Il n'est pas possible de d’extrapoler ces résultats à l’humain, car uniquement 20 % environ du processus de vieillissement reposent sur notre génétique.

Un scan toutes les heures

Lorsqu'il était doctorant, Collin Ewald passait des journées entières dans son laboratoire à observer les nématodes au microscope. Des milliers et des milliers de vers. Pendant trois semaines, ou six selon les cas, la durée de vie d’un ver. Et cela huit heures par jour. Il prenait aussi note des changements que les nématodes présentaient suite à une intervention. On a par exemple pu identifier des gènes associés à une longue vie chez des personnes âgées de plus de 100 ans. Ces gènes ont ensuite été activés ou désactivés chez les nématodes. Leur durée de vie s'est ainsi allongée ou raccourcie.

Mais ce sont des méthodes du passé. Aujourd’hui, les vers sont scannés une fois par heure, pendant 24 heures, sept jours par semaine. Il s’agit d’un scanner classique qui a été adapté pour la situation. Chaque scanner dispose de 16 plaques, sur chacune desquelles se trouvent entre 70 et 100 nématodes. On utilise dix scanners. L’installation peut donc scanner jusqu’à 16 000 vers toutes les heures. Cela permet de générer un important flot de données en très peu de temps.

L'idée des scanners est venue de Nicholas Stroustrup, biologiste à l'université de Harvard à Boston. Pendant dix ans, il a bricolé avec des scanners du commerce jusqu'à ce que le système soit utilisable. Collin Ewald a lui aussi fréquenté cette université d'élite américaine. Après avoir obtenu le feu vert de N. Stroustrup, il a mis en place le système ici, en Suisse. Il a toutefois fallu un an et demi de plus pour que tout fonctionne parfaitement.

Le savoir-faire de Harvard à Schwerzenbach : les scanners du laboratoire de l’EPFZ.
Le savoir-faire de Harvard à Schwerzenbach : les scanners du laboratoire de l’EPFZ.

Collin, tu fais des recherches sur les nématodes depuis 17 ans. Mais les origines de cette recherche remontent à bien plus loin.
Elles remontent aux années 1960. L’année 1993 a été une année marquante. À l'époque, la biologiste moléculaire Cynthia Kenyon avait réussi à démontrer qu'une seule mutation génétique pouvait doubler la vie d'un nématode fertile et en bonne santé. Cette prise de conscience a eu un effet fascinant sur moi. Le processus de vieillissement est si complexe, il est soumis à tant d'influences. Comment était-il alors possible qu'il suffise de modifier un élément constitutif de l'ADN pour doubler la durée de vie ?

Et où en sommes-nous aujourd’hui ? À quand la pilule qui me permettra de vivre 120 ans en bonne santé ?
En recherche fondamentale, nous avons fait d'énormes progrès au cours des dix dernières années. On a pu identifier de nombreux mécanismes du processus de vieillissement et des substances actives qui ont prolongé la vie de nématodes et aussi de souris. Il faudrait maintenant réaliser des essais cliniques sur l’humain. Le problème, c’est que le vieillissement n'est pas (encore) défini comme une maladie, bien que ce processus nous touche tous. Alors comment pouvons-nous mener des essais cliniques pour une chose indéfinie ?

En définissant le vieillissement comme une maladie ?
Si les choses se passent ainsi, on pourra enclencher les premiers essais cliniques sur l’humain. Cela devrait arriver d’ici cinq à dix ans. Mais comme on l’a évoqué plus tôt, il existe déjà aujourd'hui des substances actives auxquelles on attribue un effet de prolongation de la vie. La metformine, par exemple, en fait partie. Elle est principalement utilisée dans le traitement du diabète de type II. Des études ont montré que les diabétiques qui prennent cette substance active ont une espérance de vie plus longue que les non-diabétiques qui, logiquement, ne sont pas traités. On a en outre constaté que les personnes prenant de la metformine sont moins souvent atteintes de cancer ou de la maladie d'Alzheimer. La prochaine étape serait justement de tester cette substance active sur des personnes en bonne santé.

Des vers conservés vivants à moins 170 degrés dans l’azote. Certains spécimens ont été congelés dans les années 1960.
Des vers conservés vivants à moins 170 degrés dans l’azote. Certains spécimens ont été congelés dans les années 1960.

Parlons de la relation entre la génétique et les influences environnementales. Tu as dit qu’on pouvait imputer environ 20 % du processus de vieillissement à la génétique. J’aurais pensé que c’était beaucoup plus. Mon style de vie a donc une influence énorme sur mon vieillissement.
Nous partons du principe qu'à faible dose, le stress est bon pour ton corps. C'est de là que vient la règle générale : un verre de vin par jour et tu vivras plus longtemps. L'alcool contenu dans le vin est un facteur de stress auquel ton corps s'adapte. Cela a un effet positif. Cependant, si la quantité devient trop importante, c'est l'inverse qui se produit. Cela influence alors ton épigénétique. Elle fait en quelque sorte le lien entre les influences environnementales et les gènes. L'alimentation, l'activité physique, la pollution environnementale, etc. jouent donc un rôle important.

Avant, je ne faisais pas vraiment attention à mon corps. Par exemple, j'ai fumé de nombreuses années durant. Au milieu de la quarantaine, j'ai raccroché les cigarettes et commencé à faire du sport. Aujourd'hui, j'ai un style de vie actif, je mange sainement et je ne bois de l'alcool qu'en quantité modérée. Qu'est-ce que cela signifie par rapport à mon épigénétique ?
Que tu as probablement vieilli plus vite lorsque tu étais fumeur. Il est probable qu'à l'âge chronologique de 45 ans, tu étais biologiquement plus âgé de quelques années. Peut-être déjà plus de 50 ans. Mais tes interventions t'ont probablement permis de récupérer une partie de ces années. Il est d'ailleurs possible d’analyser cela, il existe des entreprises spécialisées dans la détermination de l'âge biologique.

Tu es biologiste moléculaire. Est-ce que tu t'occupes aussi des conséquences sociales possibles de ta recherche ?
Oui, c’est pour cela que j’ai orienté ma recherche dans cette direction. Nous devenons de plus en plus âgés et, avec l'âge, les maladies qui en découlent, comme le cancer ou la maladie d'Alzheimer, augmentent également. D'une part, cela représente une charge financière énorme pour la jeune génération ; la dernière année de vie d'une personne est particulièrement coûteuse. D'autre part, nous devons repenser notre vision de la vieillesse en général. Ma mère, par exemple, a commencé des études de psychologie après sa retraite, mon père s'est lancé dans la politique. Autrefois, l'espérance de vie moyenne en Suisse était de 66 ans. C'est pourquoi on prenait sa retraite à 65 ans. Aujourd'hui, il nous reste 15 à 20 ans à vivre après la retraite. Mais pour pouvoir mener un style de vie actif même à un âge avancé, il faut être en aussi bonne santé que possible.

Ainsi, ta recherche n'a pas pour but premier de gagner le plus d'années de vie possible, mais de rester le plus longtemps possible en bonne santé ?
Exactement, il s'agit avant tout de qualité et non de quantité. L’objectif est de vieillir le plus longuement possible en bonne santé.

Cela pose également des question éthiques. Doit-on intervenir dans un processus naturel ?
Pourquoi pas ? Nous voulons vieillir en bonne santé, pas prolonger artificiellement la vie de plusieurs années. Nous cherchons à améliorer la qualité de vie des personnes âgées.

Un regard sur l’avenir

Selon Collin Ewald, ce qui semble sortir tout droit d’une œuvre de science fiction aujourd’hui, deviendra réalité dans quelques années. Nous disposerons alors de toute une série de suppléments contenant des substances actives qui nous maintiennent en bonne santé. Dans ce domaine, plusieurs start-ups sont déjà dans les starting-blocks et ont obtenu des brevets sur ces substances actives. Tout cela va devenir une affaire de business. Les premiers résultats des études cliniques devraient être disponibles d’ici cinq à dix ans et les médicaments correspondants devraient ensuite être mis sur le marché. Du supplément au médicament. Mais les petites start-ups n’ont pas leur mot à dire sur le sujet, ce sont les grands groupes pharmaceutiques qui imposent leur rythme. Quand le vieillissement devient une maladie, on peut faire des affaires.

Voilà à quoi ressemble l'avenir proche. Et après ? L’étape suivante sera le bouton de réinitialisation pour remettre les compteurs à zéro. On sait déjà inverser la courbe du vieillissement dans certaines cellules. Dans ce domaine également, l'université de Harvard est à la pointe de la recherche ; David A. Sinclair en tête. Le biologiste a récemment publié un livre intéressant à ce sujet, La fin du vieillissement (Lifespan en anglais) promeut, en effet, la médecine révolutionnaire de demain. Ou plutôt d'après-demain au plus tôt, car selon Collin Ewald, cette reprogrammation est certes possible, mais la technologie en est encore à ses débuts.

Mais peu importe ce que la science peut nous apporter à l'avenir. Même dans le présent, il est clair que nous ne faisons souvent pas assez attention à notre corps. Une alimentation saine, plus d'activité physique, moins de stress et un environnement plus sain permettent déjà de prolonger la vie. Et nous devons cette découverte, entre autres, aux Caenorhabditis elegans.

Scanné : le nématode
Scanné : le nématode

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