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Deux ans après que le Commandant Shepard ait repoussé les Reapers envahissants déterminés à détruire la vie organique, un nouvel ennemi mystérieux a émergé. Aux confins de l'espace connu, quelque chose enlève silencieusement des colonies humaines entières. Maintenant, Shepard doit collaborer avec Cerberus, une organisation impitoyable dédiée à la survie humaine à tout prix, pour stopper la menace la plus terrifiante que l'humanité ait jamais affrontée.

Pour tenter cette mission périlleuse, Shepard doit rassembler l'équipe la plus élite de la galaxie et commander le vaisseau le plus puissant jamais construit. Même dans ce cas, on dit que ce serait du suicide. Le Commandant Shepard a l'intention de leur prouver qu'ils ont tort.