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San Francisco, 1972. Harvey Milk (Sean Penn) et son partenaire Scott Smith (James Franco) en ont assez de la vie à New York et cherchent leur bonheur sur la côte ouest. Ils ouvrent un petit magasin de photographie dans le quartier populaire de Castro : « Castro Camera ». Rapidement, le magasin devient un lieu de rencontre et d'échange d'informations, au cœur du quartier, surtout grâce au tempérament chaleureux et débordant de Harvey Milk. Il ne faut pas longtemps à Milk pour découvrir son penchant pour la politique : il défend les intérêts des petites gens de son quartier et de la communauté gay. Milk organise des fêtes de rue dans le Castro District et est toujours en première ligne pour protester contre la discrimination.

Au cours de trois campagnes électorales pour le conseil municipal de San Francisco, Milk attire de nombreux bénévoles et amis, notamment son conseiller Cleve Jones (Emile Hirsch), qui le soutient sans relâche. Cependant, pendant cette période, sa relation avec son compagnon de longue date Scott se brise. Aux côtés de son nouveau partenaire Jack Lira (Diego Luna), Milk réussit finalement à entrer au conseil municipal lors des élections de 1977. À peine en fonction, Milk lance une multitude d'initiatives politiques, ce qui ne lui vaut pas que des amis. L'un de ses adversaires, son collègue au conseil municipal Dan White (Josh Brolin), se révèle finalement être son ennemi juré.